Znanstvenici s Instituta Ruđer Bošković dobili su još jedno vrijedno priznanje. Grupa za računalne bioznanosti Instituta Ruđer Bošković (IRB) u novom je istraživanju rasvijetlila misterij funkcioniranja radikalskih enzima, važan za buduće razumijevanje brojnih metaboličkih procesa. Njihovi rezultati objavljeni su u prestižnom znanstvenom časopisa ''Chemistry - A European Journal'', a da je riječ o važnom istraživanju, potvrđuje i činjenica da ga je uredništvo svrstalo kao ''vrući rad'' u području proteinske dinamike te dodatno istaknulo na svojoj vanjskoj naslovnici.

Naša grupa već dugi niz godina ostvaruje sjajne rezultate u području enzimske katalize. Bavimo se uglavnom računalnim proučavanjem reakcijskih mehanizama radikalskih enzima i ostalih biološki važnih sustava kako bismo istražili njihove potencijalne industrijske primjene, primjerice u dizajnu novih lijekova. Naš najnoviji rad ocijenjen je kao izuzetno važan jer rezultati koje smo predstavili pokazuju na koji način male kemijske promjene u aktivnom mjestu enzima dovode do povećanja njegove fleksibilnosti, čime se direktno povezuje struktura s funkcijom enzima, objašnjava doktorand Marko Hanževački, koji je zajedno s dr. sc. Karmen Čondić-Jurkić prvi autor na radu, te napominje kako je ovo istraživanje bilo velikim dijelom temelj njegove doktorske disertacije.

Glavni dio istraživanja provodili smo u okviru istraživačkog projekta Hrvatske zaklade za znanost pod nazivom ‘Računalna rješenja u bioznanostima: Uloga molekulske fleksibilnosti (CompSoLS-MolFlex)’, koji je mojem mentoru i u to vrijeme voditelju projekta, dr. sc. Davidu M. Smithu dodijeljen još 2014. godine, navodi Hanževački.

Povrh toga, dio istraživanja proveden je u sklopu projekta Europskog istraživačkog vijeća (ERC) – MEMBRANESACT (Biological Membranes in Action: A Unified Approach to Complexation, Scaffolding and Active Transport), koji je dodijeljen prof. dr. sc. Ani-Sunčani Smith 2013. godine. 

Kako objašnjavaju iz IRB-a, mehanizam ulaska koenzima u unutrašnjost proteina je bio nejasan, ali oni su pomoću naprednih računalnih metoda, koje im omogućavaju proučavanje osjetljivih bioloških sustava poput radikalskih enzima, uspjeli rasvijetliti taj misterij. 

Naime, kako bi detaljnije objasnili mehanizam ulaska koenzima u aktivno mjesto, znanstvenici su proveli iscrpne molekulsko-dinamičke (MD) studije acetiliranog i neacetiliranog oblika enzima. Pomoću različitih naprednih statističkih analiza provedenih na dobivenim MD trajektorijama identificirali su potencijalni kanal za ulazak koenzima u aktivno mjesto i objasnili kako kemijske promjene u aktivnom mjestu utječu na dinamiku tog kanala i općenito na konformacijski prostor pojedinih regija enzima.

Taj uspješni tim znanstvenika pokazao je kako acetilirani oblik enzima ima povećanu fleksibilnost u aktivnom mjestu, što uzrokuje daljnju signalizaciju i pokretanje molekulske kaskade. Pokazali su kako kemijski signal u aktivnom mjestu utječe na udaljene regije na površini enzima, gdje dolazi do otvaranja kanala za ulazak koenzima A. Štoviše, acetiliranje enzima povećava vjerojatnost da se potencijalni kanal nađe u otvorenom stanju, što u konačnici pospješuje prilaz koenzima prema aktivnom mjestu. Taj rezultat jasno ukazuje na važnu funkciju enzima, a to je da formiranje acetilnog međuprodukta utječe na dinamiku enzima, što potiče konformacijske promjene kanala i pospješuje ulazak supstrata u aktivno mjesto.

Kada smo dobili poziv od uredništva za naslovnicu, željeli smo slikovito prikazati dugačak put koji koenzim treba prijeći do aktivnog mjesta i pristupiti acetilnoj skupini. Budući da dostupnost prikladnih putova nije očigledna, dosjetili smo da koenzim prikažemo poput hobotnice, koja obično svoje pipke drži namotanima dok traži mogući put kojim može izvući svoje blago na vidjelo, baš kao i koenzim, zaključuje Hanževački.

Istraživanja ovakvog tipa ostvaruju sve veći interes u medicini, a također imaju potencijalnu industrijsku primjenu s naglaskom na proteinski inženjering, biokatalizu i dizajn novih lijekova jer se pokazalo kako radikalski enzimi sudjeluju u mnogim važnim metaboličkim procesima, a povezani su i s mnoštvom bolesti kod ljudi.