Znanstvenici su uspjeli iskoristiti CRISPR alat za uređivanje gena, za promjenu imunoloških stanica tako da one prepoznaju mutirane proteine specifične za tumore pojedine osobe, pokazali su rezultati kliničkog ispitivanja na maloj razini. Te se stanice tada mogu sigurno osloboditi u tijelu kako bi pronašle i uništile tumore.
Riječ je o prvom pokušaju kombiniranja dvaju područja u istraživanju raka: uređivanja gena za stvaranje personaliziranih tretmana i inženjeringa imunoloških stanica (T-stanice) kako bi bolje ciljale tumore. Pristup je testiran na 16 osoba sa čvrstim tumorima, uključujući tumore dojke i debelog crijeva.
Dosad najsloženija terapija
To je vjerojatno najsloženija terapija ikad pokušana u kliničkom okruženju. Pokušavamo napraviti vojsku od vlastitih T-stanica pacijenta, kaže koautor studije Antoni Ribas, stručnjak za rak i liječnik na Sveučilištu California u Los Angelesu.
Rezultati tog istraživanja objavljeni su u časopisu Nature i predstavljeni na sastanku Društva za imunoterapiju raka u Bostonu proteklog tjedna.
Ribas i njegovi kolege počeli su sekvenciranjem DNK-a iz uzoraka krvi i biopsije tumora kako bi tražili mutacije koje se nalaze u tumoru, ali ne i u krvi. To je trebalo učiniti za svaku osobu koja je sudjelovala u studiji.
Pomogli i algoritmi
Mutacije su različite kod svakog raka. Iako postoje neke zajedničke mutacije, one su manjina, ističe Ribas.
Znanstvenici su nakon toga upotrijebili algoritme za predviđanje toga koje bi mutacije mogle izazvati odgovor T-stanica (vrste bijelih krvnih stanica koje patroliraju tijelom u potrazi za pogrešnim stanicama).
Ako T-stanice vide nešto što ne izgleda normalno, one to ubiju. Ali kod pacijenata koje vidimo u klinici s rakom u nekom je trenutku imunološki sustav izgubio bitku i tumor je rastao, kaže Stephanie Mandl, vodeća autorica studije i glavna znanstvena direktorica u tvrtki za imunoonkologiju PACT Pharma u San Franciscu.
Potvrđena predviđanja
Nakon niza analiza autori studije potvrdili su svoja predviđanja i dizajnirali proteine koji se nazivaju T-stanični receptori, koji su sposobni prepoznati mutacije tumora. Znanstvenici su uzeli uzorke krvi od svakog sudionika i upotrijebili CRISPR alat za uređivanje genoma kako bi umetnuli receptore u njihove -stanice. Svaki je sudionik tada morao uzimati lijekove kako bi smanjio broj imunoloških stanica koje su proizveli, a proizvedene stanice dobile su pojačanje.
Ovo je iznimno kompliciran proizvodni proces, naglašava Joseph Fraietta, koji dizajnira terapije raka T-stanica na Sveučilištu Pennsylvania u Philadelphiji. U nekim slučajevima cijeli je postupak trajao i dulje od godinu dana.
Slijedeći put treba udariti snažnije?
Svaki od 16 sudionika studije primio je projektirane T-stanice s do tri različite mete. Nakon toga pronađeno je da uređene stanice cirkuliraju u njihovoj krvi i da su bile prisutne u višim koncentracijama od neuređenih stanica u blizini tumora. Mjesec dana nakon tretmana petero sudionika imalo je stabilnu bolest, što znači da im tumori nisu narasli. Samo su dvije osobe iskusile nuspojave koje su vjerojatno bile posljedica aktivnosti uređenih T-stanica, smatraju autori studije.
Iako je učinkovitost liječenja bila niska, istraživači su koristili relativno male doze T-stanica kako bi utvrdili sigurnost pristupa, kaže Ribas. Samo trebamo snažnije udariti sljedeći put.
"Tehnologija će postajati sve bolja i bolja"
Dok znanstvenici razvijaju načine za ubrzavanje razvoja terapija, projektirane stanice provodit će manje vremena u uzgoju izvan tijela i mogle bi biti aktivnije kada ih se pojača. Tehnologija će postajati sve bolja i bolja, kaže Fraietta.
Projektirane T-stanice, nazvane CAR T-stanice, odobrene su za liječenje nekih vrsta raka krvi i limfe, ali čvrsti tumori predstavljaju poseban izazov. CAR T-stanice učinkovite su samo protiv proteina koji se prikazuju na površini tumorskih stanica. Takvi se proteini mogu pronaći u mnogim vrstama raka krvi i limfe, što znači da nema potrebe za dizajnom novih T-staničnih receptora za svaku pojedinu osobu oboljelu od raka.
"Okruženje oko tumora je poput kanalizacije"
No uobičajeni površinski proteini nisu pronađeni u solidnim tumorima, ističe Fraietta, a ti tumori predstavljaju fizičku prepreku T-stanicama, koje moraju cirkulirati kroz krv, putovati do tumora i zatim se infiltrirati u njega kako bi ubile stanice raka. Tumorske stanice također ponekad potiskuju imunološke odgovore, i otpuštanjem kemijskih signala koji suzbijaju imunitet i korištenjem lokalne zalihe hranjivih tvari za poticanje njihova brzog rasta.
Okruženje oko tumora je poput kanalizacije. T-stanice postaju manje funkcionalne čim dođu na mjesto, pojašnjava Fraietta.
Mandl i njezini kolege sada se nadaju da će moći projektirati T-stanice ne samo da prepoznaju mutacije raka već i da budu aktivnije u blizini tumora. Mandl kaže da postoji nekoliko potencijalnih načina za jačanje T-stanica, na primjer uklanjanjem receptora koji reagiraju na imunosupresivne signale ili usklađivanjem njihova metabolizma kako bi lakše pronašle izvor energije u okruženju tumora.
CRISPR postao nevjerojatno učinkovit
Ovakvi razrađeni dizajni mogli bi biti izvedivi zahvaljujući nedavnom tehnološkom napretku u korištenju CRISPR-a za uređivanje T-stanica, kaže Avery Posey, stručnjak za stanične i genske terapije za liječenje raka na Sveučilištu Pennsylvania u Philadelphiji.
Postao je nevjerojatno učinkovit. U sljedećem desetljeću vidjet ćemo vrlo sofisticirane načine inženjeringa imunoloških stanica, zaključio je Posey.
Izvor: Scientific American
